Lompat ke konten Lompat ke sidebar Lompat ke footer

Potensi Target Pengobatan Baru dalam Pemberantasan COVID-19

Perkembangan vaksin yang cepat telah memberikan alat penting untuk memerangi penyebaran virus SARS-CoV-2 yang mematikan, tetapi tantangan untuk mencapai kekebalan kelompok yang ditimbulkan oleh munculnya mutasi baru dan ketidakmampuan orang yang mengalami imunosupresi untuk mengembangkan tanggapan kekebalan yang efektif. vaksinasi menunjukkan perlunya solusi tambahan untuk memaksimalkan perlindungan.
IMAGES
Gambar: assets.pikiran-rakyat.com

Sebuah studi USC baru diterbitkan dalam Journal of Biological Chemistry mengungkapkan bagaimana terapi yang menargetkan pendamping molekuler yang disebut GRP78 dapat menawarkan perlindungan tambahan terhadap COVID-19 dan virus korona lain yang muncul di masa depan.

Pendamping seperti GRP78 adalah molekul yang membantu mengatur pelipatan protein yang benar, terutama ketika sel berada di bawah tekanan. Tetapi dalam beberapa kasus, virus dapat membajak pendamping ini untuk menginfeksi sel target, di mana mereka berkembang biak dan menyebar. GRP78 terlibat dalam penyebaran virus serius lainnya, seperti Ebola dan Zika.

GRP78 memainkan lebih dari satu peran dalam COVID-19

Sementara penelitian telah menunjukkan bahwa SARS-CoV-2, virus yang menyebabkan COVID-19, menginfeksi sel dengan mengikat reseptor ACE2 di permukaannya, para peneliti dari Keck School of Medicine of USC memeriksa apakah GRP78 juga berperan.

Mereka menemukan bahwa GRP78 berfungsi sebagai ko-reseptor dan agen penstabil antara ACE2 dan SARS-CoV-2, meningkatkan pengenalan protein lonjakan virus dan memungkinkan masuknya virus yang lebih efisien ke dalam sel inang.

Studi ini memberikan bukti eksperimental pertama yang mendukung prediksi pemodelan komputer, yang menunjukkan bahwa GRP78 mengikat protein Spike SARS-CoV-2 dalam sel. Menariknya, pemodelan komputer lebih jauh menunjukkan bahwa varian COVID-19 yang lebih menular mengikat lebih kuat ke GRP78.

Selain itu, tim peneliti menemukan bahwa GRP78 juga mengikat dan bertindak sebagai pengatur ACE2 - membawa protein ke permukaan sel, yang menawarkan SARS-CoV-2 lebih banyak poin untuk mengikat dan menginfeksi sel.

"Studi kami mengungkapkan bahwa terapi yang menargetkan GRP78 bisa lebih efektif dalam melindungi dan mengobati orang yang tertular COVID-19 daripada vaksin saja, terutama jika menyangkut orang yang tidak bisa mendapatkan vaksin dan varian yang dapat melewati perlindungan vaksin tetapi masih bergantung pada GRP78 untuk masuk dan produksi, "kata penulis senior Amy S. Lee, PhD, Judy dan Larry Freeman Ketua dalam penelitian sains dasar dan profesor di departemen biokimia & kedokteran molekuler di Keck School of Medicine of USC.

Bagaimana SARS-CoV-2 membajak GRP78

Tugas GRP78 sebagai molekul pendamping adalah melipat protein di retikulum endoplasma (ER), yang merupakan pabrik produksi protein. Setelah stres, termasuk stres yang disebabkan oleh infeksi SARS-CoV-2, GRP78 dikirim ke permukaan sel. Di sana, ini memfasilitasi pengikatan antara ACE2 dan protein Spike SARS-CoV-2, yang mengarah ke entri virus yang ditingkatkan. Begitu berada di dalam sel, virus diketahui membajak mesin lipat protein ER, di mana GRP78 adalah pemain kunci, untuk menghasilkan lebih banyak protein virus.

Proses ini dapat diintensifkan dalam sel yang mengalami stres akibat penyakit lain seperti diabetes atau kanker, yang mungkin menjadi salah satu alasan orang yang memiliki kondisi kesehatan yang mendasari lebih rentan terhadap infeksi SARS-CoV-2.

Untuk menyelidiki peran GRP78 dalam infeksi SARS-CoV-2, para peneliti merawat sel epitel paru dengan humanized monoclonal antibody (hMAb159), yang diketahui dapat menghilangkan GRP78 dari permukaan sel tanpa efek samping pada model tikus. Intervensi menghilangkan GRP78 dan mengurangi ACE2 di permukaan sel, mengurangi jumlah target yang dapat dilampirkan SARS-CoV-2.

Temuan ini membuat para peneliti menyimpulkan bahwa intervensi, seperti hMAb159, untuk menghilangkan GRP78 permukaan sel dapat mengurangi infeksi SARS-CoV-2 dan menghambat penyebaran dan keparahan COVID-19 pada orang yang terinfeksi.

Potensi untuk pengobatan bertarget GRP78

Sel sehat membutuhkan sebagian kecil GRP78 untuk berfungsi normal. Namun, sel yang stres, seperti sel yang terinfeksi virus atau sel kanker, membutuhkan lebih banyak GRP78 untuk bertahan hidup dan berkembang biak, sehingga perawatan yang mengurangi jumlah GRP78 dalam tubuh dapat mengurangi keparahan infeksi SARS-CoV-2 dan menyebar tanpa efek samping.

Sementara studi ini menggunakan antibodi monoklonal, para peneliti mengatakan ada agen lain yang dapat digunakan untuk mengurangi jumlah atau aktivitas GRP78, menciptakan beberapa jalur solusi obat potensial untuk menargetkan GRP78.

"Yang sangat menarik dari temuan ini adalah bahwa GRP78 dapat menjadi target universal dalam kombinasi dengan terapi yang ada tidak hanya untuk memerangi COVID-19, tetapi juga virus mematikan lainnya yang bergantung pada GRP78 untuk infektivitasnya," kata Lee.

Langkah selanjutnya bagi tim peneliti adalah mengeksplorasi temuan ini lebih jauh melalui studi pada hewan.

Tentang studi

Studi ini merupakan upaya kolaboratif antara peneliti ahli di bidang ilmu dasar, virologi, dan terapi eksperimental. Para peneliti memanfaatkan laboratorium penahanan Biosafety-Level 3 USC, yang memungkinkan mereka mempelajari peran GRP78 pada infeksi SARS-CoV-2 dengan aman menggunakan kultur virus hidup.

Selain Lee, penulis studi tersebut termasuk Parkash Gill, MD, dari departemen kedokteran; Keigo Machida, PhD, dan Da-Wei Yeh, PhD, dari departemen mikrobiologi molekuler & imunologi; dan penulis utama Anthony Carlos, PhD, Dat Ha, Richard Van Krieken, PhD, Chun-Chih Tseng, PhD, dan Pu Zhang dari departemen biokimia & kedokteran molekuler.

Studi ini didukung dengan hibah dari National Institute of Health (R01 CA027607, R01 CA238029, R01 CA027607-37S1, R01 AA025204-01A1, R21 AA025470-01A1 dan P50 AA11999) dan hibah percontohan dari hadiah oleh WM Keck Foundation kepada mendukung penelitian COVID-19.

Powered By NagaNews.Net